Ketogen kost medierer den genetiske indflydelse

Er der en genetisk komponent til bipolar lidelse?

Der er helt sikkert en genetisk komponent til bipolar lidelse. Arvelighed estimeres til at være mellem 60-85 %. Nogle af generne er blevet identificeret som vigtige mål for farmakologisk intervention. Ketoner er aktive mediatorer i nogle af disse genveje, enten i ekspression eller i ekspression længere nedstrøms. Ketogene diæter er i øjeblikket ved at blive undersøgt som en behandling for bipolar lidelse.

Introduktion

Normalt, når jeg skriver om psykisk sygdom og brugen af ​​den ketogene diæt som behandling, fokuserer jeg på aspekterne af glukose hypometabolisme, neurotransmitter-ubalancer, inflammation og oxidativt stress. Men da jeg lavede min research til et blogindlæg om bipolar lidelse, var jeg begejstret for at se så meget forskning, der blev lavet om genetiske mekanismer. Da jeg læste nogle af de identificerede gener igennem, genkendte jeg, at mange af dem eller de veje, de påvirker, var påvirket af ketoner.

My genetiske biokemi er ikke, hvad jeg vil kalde solidt. Men jeg besluttede, at fordi bipolar lidelse og efterfølgende humørforstyrrelser viser sig at have høj arvelighed, kan det være nyttigt at tale om det.

På baggrund af tvillinge- og familieundersøgelser er arveligheden af ​​BD estimeret til 60-85 %.

Mullins, N. et al., (2021). Genom-dækkende associationsundersøgelse af mere end 40,000 tilfælde af bipolar lidelse giver ny indsigt i den underliggende biologi.
https://doi.org/10.1038/s41588-021-00857-4

Hvorfor vil jeg tale om genetiske påvirkninger ved bipolar lidelse?

For nogle gange, når vi får at vide, at vores psykiske sygdom er genetisk, føler vi os magtesløse til at ændre symptomer. Og hvis jeg er i stand til at overbevise dig om, at der er noget, du måske kan gøre for at moderere noget af det genekspression, der i høj grad er forbundet med bipolar lidelse, kan det måske give dig et håb om, at du kan få det bedre.

Jeg ved, at hvis du har bipolar lidelse og læser dette blogindlæg, kan du være en af ​​de to tredjedele af BPD-ramte, som, mens de er medicineret, stadig lider af prodromale symptomer og endda episodisk depression. Og så, fordi jeg ønsker, at du skal vide alle de måder, du kan få det bedre, vil jeg dele med dig, hvad jeg har lært.

Som du læser nedenfor, skal du huske på, at den bipolære hjerne kæmper med højere niveauer af inflammation og oxidativt stress, hjerneenergi (glucosehypometabolisme) og neurotransmitterubalancer. Dette vil hjælpe dig med at forstå, hvordan en ketogen diæt og dens virkninger på gensignalering og gavnlige nedstrømseffekter kan give en effektiv behandlingsmulighed.

Gener, ketoner og bipolar lidelse

Det er af stor interesse at bemærke, at BPD-associerede gener bliver fundet og identificeret hele tiden. Fire af de mest lovende mål for udvikling af nye lægemidler til BPD er påvirket af β-Hydroxybutyrat eller andre ketonstoffer. Og det er bare sådan, at ketoner produceres som en del af en ketogen diæt. En søgning i litteraturen viste, at virkningerne enten var direkte eller nedstrøms og påvirkede en relateret mekanisme, der ses i patologien ved bipolar lidelse. Disse omfatter GRIN2A, CACNA1C, SCN2A og HDAC5.

HDAC5

β-Hydroxybutyrat, et ketonlegeme, reducerer den cytotoksiske virkning af cisplatin via aktivering af HDAC5. Hæmning af HDAC5 er vist at være neurobeskyttende ved at hæmme apoptoseveje. Hvorfor ville ketoner ikke hjælpe med at behandle genetiske variationer af HDAC5 ved at inducere neurobeskyttende virkninger? Har vi virkelig brug for nye lægemidler til at påvirke HDAC5-mutationer til behandling af bipolar lidelse?

Kunne HDAC5-mutationer og de neurobeskyttende virkninger af ketoner på denne vej være en af ​​de mekanismer, der gør en ketogen diæt til behandling af bipolar lidelse? Jeg tror, ​​det kunne være. Og det er alle spørgsmål, jeg håber at se debatteret og besvaret i forskningslitteraturen i løbet af det næste årti.

GRIN2A

Lad os derefter diskutere GRIN2A-genet. Dette gen danner GRIN2A-proteinet. Dette protein er en komponent af N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer (ionkanaler). NMDA-receptorer styres til dels af glutamat og sender excitatoriske signaler i hjernen. NMDA-receptorer er involveret i synaptisk plasticitet (indlæring og hukommelse) og spiller en rolle i dyb søvn. Jeg inkluderer virkningerne af ketoner på NMDA-vejen her, mest fordi receptorerne er glutamat-regulerede.

Men jeg kunne lige så nemt sætte det i afsnittet om betændelse eller oxidativt stress i dette indlæg. For når glutamat er højt, skyldes det ofte, at neuroinflammation påvirker produktionen og balancen af ​​neurotransmitter. Du skal bare vide, at ubalancer i neurotransmittersystemer (f.eks. øgede glutamatniveauer og NMDA-receptoraktivitet; øget NMDA-excitotoksicitet) er forbundet med bipolar lidelse. Ketoner medierer inflammation direkte og påvirker glutamatproduktionen, så inflammationen nedreguleres og glutamat laves i de rigtige mængder og forhold.

SCN2A

SCN2A er et gen, der giver instruktioner til fremstilling af et natriumkanalprotein kaldet NaV1.2. Dette protein tillader neuroner at kommunikere ved hjælp af elektriske signaler kaldet aktionspotentialer. Ketogene diæter har længe været brugt til at behandle epilepsi og bruges specifikt til at behandle dem med specifikke genetiske mutationer i SCN2A. Jeg mener ikke, at det er en urimelig strækning at forestille sig, at ketogene diæter kan hjælpe med at behandle de genetiske variationer i SCN2A-genet, som vi ser i bipolære populationer.

CACNA1C

CACNA1C er også identificeret som at have en stærk forbindelse med bipolar lidelse. Det påvirker også spændingsafhængige calciumkanaler, som er vigtige for membranfunktionen i neuronet. Du har brug for sunde neuronale cellemembraner for at nå vigtige mål, såsom lagring af næringsstoffer, produktion af neurotransmitter og kommunikation mellem celler.

CACNA1C er medvirkende til subunit alpha1 calciumkanal funktion. Og selvom mit nuværende niveau af genetisk biokemi ikke tillader mig at spore denne vej perfekt, ved jeg, at noget, der kaldes paroxysmal depolarization shifts (PDS) menes at være involveret i epileptiske anfald. Ketogene diæter ser ud til at stabilisere depolarisationsskift i populationer med epilepsi, og dette menes at være en af ​​de mekanismer, hvorved ketogen diæt virker i denne befolkning. Og med arbejde mener jeg bogstaveligt talt at reducere og nogle gange stoppe anfaldene.

Forbedret repolarisering og membranstabilisering kan også forekomme indirekte ved at øge celleenergien og omgå dysfunktionel hjernemetabolisme. Ketoner giver denne forbedrede energikilde, og selv om ketoner muligvis ikke direkte påvirker CACNA1C-vejsekspressionen, kan de give midlet mod påvirkningen af ​​en CACNA1C-snip, der påvirker bipolære symptomer.

Anfaldslidelser er blevet behandlet med den ketogene diæt siden 1920'erne, og disse virkninger er veldokumenterede og uigendrivelige på dette tidspunkt. Ketonernes indflydelse på calciumkanaler og repolarisering af neuronale membraner er veldokumenteret i epilepsilitteraturen.

Men min pointe er, at ketogene diæter behandler calciumkanaldysfunktion og forbedrer neuronale membraners sundhed og funktion. Så hvorfor ville det ikke virke at hjælpe dem med bipolar lidelse? Kunne dette ikke være en anden mekanisme, hvorved den ketogene diæt kunne hjælpe med at reducere bipolære symptomer?

Konklusion

Disse er eksempler på gener, der er identificeret som havende indflydelse på sygdomsprocessen ved bipolar lidelse, og som potentielt reguleres gennem ketoner direkte eller nedstrøms i de biologisk aktive produkter, der fremstilles, og hvordan de bruges. Så selvom der er en væsentlig genetisk komponent til bipolar lidelse, er der også måder at påvirke disse gener og hvordan de udtrykkes, og ændre hvordan de udtrykkes længere nede ad vigtige veje.

Det er vigtigt for mig, at du kender alle måder, hvorpå du kan få det bedre, og at du forstår, at bare fordi noget er genetisk, betyder det ikke, at du ikke kan slå nogle af disse gener til og fra med din livsstil eller andre faktorer. Og det betyder ikke, at dine gener kommer til at diktere din skæbne, når det kommer til kronisk sygdom - heller ikke kronisk psykiatrisk sygdom, som bipolar lidelse.

Bipolar lidelse (BD) er en alvorlig psykiatrisk lidelse karakteriseret ved gentagne modstridende maniske og depressive tilstande. Ud over genetiske faktorer, komplekse gen-miljø interaktioner, som ændrer den epigenetiske status i hjernen, bidrager til ætiologien og patofysiologien af ​​BD.

(fremhævet) Sugawara, H., Bundo, M., Kasahara, T. et al.(2022). https://doi.org/10.1186/s13041-021-00894-4

Ketogen diæt til bipolar lidelse

Kan du lide det, du læser på bloggen? Vil du lære om kommende webinarer, kurser og endda tilbud omkring støtte og arbejde sammen med mig mod dine wellness-mål? Tilmeld dig!

Du kan også finde følgende blogindlæg nyttige i din helbredelsesrejse:

Kan keto behandle min depression uden medicin?

Ketogen kost behandler alkoholisme

Kender din mentale sundhedsterapeut til keto?

Har jeg brug for hjælp til at lave keto, hvis jeg har en psykisk sygdom?

Som altid er dette blogindlæg ikke lægeråd.

---

Referencer

Beurel, E., Grieco, SF, & Jope, RS (2015). Glykogensyntasekinase-3 (GSK3): Regulering, handlinger og sygdomme. Farmakologi og terapeutik, 0, 114. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.11.016

Bhat, S., Dao, DT, Terrillion, CE, Arad, M., Smith, RJ, Soldatov, NM, & Gould, TD (2012). CACNA1C (Cav1.2) i patofysiologien af ​​psykiatrisk sygdom. Fremskridt i neurobiologi, 99(1), 1-14. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2012.06.001

Chen, S., Xu, D., Fan, L., Fang, Z., Wang, X., & Li, M. (2022). Roller af N-methyl-D-aspartatreceptorer (NMDAR'er) i epilepsi. Grænser inden for molekylær neurovidenskab, 14, 797253. https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.797253

Cohen, P., & Goedert, M. (2004). GSK3-hæmmere: Udvikling og terapeutisk potentiale. Naturanmeldelser. Drug Discovery, 3, 479-487. https://doi.org/10.1038/nrd1415

Conde, S., Pérez, DI, Martínez, A., Perez, C., & Moreno, FJ (2003). Thienyl- og phenyl-alfa-halogenmethylketoner: Nye inhibitorer af glykogensyntasekinase (GSK-3beta) fra et bibliotek af forbindelsessøgning. Journal of Medicinal Chemistry, 46(22), 4631-4633. https://doi.org/10.1021/jm034108b

Erro, R., Bhatia, KP, Espay, AJ, & Striano, P. (2017). Det epileptiske og ikke-epileptiske spektrum af paroksysmale dyskinesier: Kanalopatier, synaptopatier og transportopatier. Bevægelsesforstyrrelser, 32(3), 310-318. https://doi.org/10.1002/mds.26901

Ghasemi, M., & Schachter, SC (2011). NMDA-receptorkomplekset som et terapeutisk mål i epilepsi: En gennemgang. Epilepsi og adfærd, 22(4), 617-640. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2011.07.024

GRIN2A-gen: MedlinePlus Genetics. (nd). Hentet 29. januar 2022 fra https://medlineplus.gov/genetics/gene/grin2a/

Haggarty, SJ, Karmacharya, R., & Perlis, RH (2021). Fremskridt i retning af præcisionsmedicin til bipolar lidelse: Mekanismer og molekyler. Molekylærpsykiatri, 26(1), 168-185. https://doi.org/10.1038/s41380-020-0831-4

Hensley, K., & Kursula, P. (2016). Collapsin Response Mediator Protein-2 (CRMP2) er en plausibel ætiologisk faktor og et potentielt terapeutisk mål ved Alzheimers sygdom: Sammenligning og kontrast med mikrotubuli-associeret protein Tau. Journal af Alzheimers sygdom, 53(1), 1-14. https://doi.org/10.3233/JAD-160076

Jope, RS, Yuskaitis, CJ, & Beurel, E. (2007). Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK3): Inflammation, sygdomme og terapi. Neurokemisk forskning, 32(4-5), 577. https://doi.org/10.1007/s11064-006-9128-5

Knisatschek, H., & Bauer, K. (1986). Specifik inhibering af post-prolin-spaltende enzym med benzyloxycarbonyl-Gly-Pro-diazomethylketon. Biokemiske og biofysiske forsknings kommunikation, 134(2), 888-894. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(86)80503-4

Ko, A., Jung, DE, Kim, SH, Kang, H.-C., Lee, JS, Lee, ST, Choi, JR, & Kim, HD (2018). Effekten af ​​ketogen diæt til specifik genetisk mutation i udviklingsmæssig og epileptisk encefalopati. Grænser i neurologi, 9. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00530

Kubista, H., Boehm, S., & Hotka, M. (2019). Det paroksysmale depolarisationsskift: Genovervejelse af dets rolle i epilepsi, epileptogenese og videre. International Journal of Molecular Sciences, 20(3), 577. https://doi.org/10.3390/ijms20030577

Lett, TAP, Zai, CC, Tiwari, AK, Shaikh, SA, Likhodi, O., Kennedy, JL, & Müller, DJ (2011). ANK3, CACNA1C og ZNF804A genvarianter i bipolære lidelser og psykose subfænotype. World Journal of Biologisk Psykiatri, 12(5), 392-397. https://doi.org/10.3109/15622975.2011.564655

Lund, TM, Ploug, KB, Iversen, A., Jensen, AA, & Jansen-Olesen, I. (2015). Den metaboliske påvirkning af β-hydroxybutyrat på neurotransmission: Reduceret glykolyse medierer ændringer i calciumresponser og KATP-kanalreceptorfølsomhed. Journal of Neurochemistry, 132(5), 520-531. https://doi.org/10.1111/jnc.12975

Marx, W., McGuinness, AJ, Rocks, T., Ruusunen, A., Cleminson, J., Walker, AJ, Gomes-da-Costa, S., Lane, M., Sanches, M., Diaz, AP , Tseng, P.-T., Lin, P.-Y., Berk, M., Clarke, G., O'Neil, A., Jacka, F., Stubbs, B., Carvalho, AF, Quevedo, J., … Fernandes, BS (2021). Kyurenin-vejen i svær depressiv lidelse, bipolar lidelse og skizofreni: En meta-analyse af 101 undersøgelser. Molekylærpsykiatri, 26(8), 4158-4178. https://doi.org/10.1038/s41380-020-00951-9

Mikami, D., Kobayashi, M., Uwada, J., Yazawa, T., Kamiyama, K., Nishimori, K., Nishikawa, Y., Morikawa, Y., Yokoi, S., Takahashi, N., Kasuno, K., Taniguchi, T., & Iwano, M. (2019). β-Hydroxybutyrat, et ketonlegeme, reducerer den cytotoksiske virkning af cisplatin via aktivering af HDAC5 i humane nyre-corticale epitelceller. Life Sciences, 222, 125-132. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.03.008

Mullins, N., Forstner, AJ, O'Connell, KS, Coombes, B., Coleman, JRI, Qiao, Z., Als, TD, Bigdeli, TB, Børte, S., Bryois, J., Charney, AW , Drange, OK, Gandal, MJ, Hagenaars, SP, Ikeda, M., Kamitaki, N., Kim, M., Krebs, K., Panagiotaropoulou, G., … Andreassen, OA (2021). Genom-dækkende associationsundersøgelse af mere end 40,000 tilfælde af bipolar lidelse giver ny indsigt i den underliggende biologi. Nature Genetics, 53(6), 817-829. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00857-4

Nyegaard, M., Demontis, D., Foldager, L., Hedemand, A., Flint, TJ, Sørensen, KM, Andersen, PS, Nordentoft, M., Werge, T., Pedersen, CB, Hougaard, DM, Mortensen, PB, Mors, O., & Børglum, AD (2010). CACNA1C (rs1006737) er forbundet med skizofreni. Molekylærpsykiatri, 15(2), 119-121. https://doi.org/10.1038/mp.2009.69

SCN2A.com. (nd). SCN2A.Com. Hentet 29. januar 2022 fra https://scn2a.com/scn2a-overview/

Sugawara, H., Bundo, M., Kasahara, T. et al. Celletype-specifik DNA-methyleringsanalyse af de frontale cortex af mutant polg1 transgene mus med neuronal akkumulering af deleteret mitokondrielt DNA. Mol Hjerne 15, 9 (2022). https://doi.org/10.1186/s13041-021-00894-4

Thaler, S., Choragiewicz, TJ, Rejdak, R., Fiedorowicz, M., Turski, WA, Tulidowicz-Bielak, M., Zrenner, E., Schuettauf, F., & Zarnowski, T. (2010). Neurobeskyttelse med acetoacetat og β-hydroxybutyrat mod NMDA-induceret RGC-skader hos rotter - Mulig involvering af kynureninsyre. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology = Albrecht Von Graefes Archiv Fur Klinische Und Experimentelle Ophthalmologie, 248(12), 1729-1735. https://doi.org/10.1007/s00417-010-1425-7

De mange ansigter af Beta-hydroxybutyrat (BHB). (2021, 27. september). KetoErnæring. https://ketonutrition.org/the-many-faces-of-beta-hydroxybutyrate-bhb/

Tian, ​​X., Zhang, Y., Zhang, J., Lu, Y., Men, X., & Wang, X. (2021). Ketogen diæt hos spædbørn med tidlig epileptisk encefalopati og SCN2A-mutation. Yonsei Medical Journal, 62(4), 370-373. https://doi.org/10.3349/ymj.2021.62.4.370

β-Hydroxybutyrat modulerer N-type calciumkanaler i rotte sympatiske neuroner ved at fungere som en agonist for den G-protein-koblede receptor FFA3—PMC. (nd). Hentet 29. januar 2022 fra https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3850046/